Une autre croyance assez populaire parmi les scientifiques, selon la Clinique Mayo, est que le système immunitaire de certaines personnes peut influencer le développement de la colite. Quand une personne tombe malade, son système immunitaire tente inévitablement à combattre l'infection. Dans la plupart des gens, le système immunitaire se bat tout simplement hors les intrus bactériennes sans aucun problème. Mais pour certains, ce mécanisme de défense naturel peut provoquer le système digestif devient irritée et enflammée, provoquant la colite. Dans d'autres personnes, le système immunitaire peut commencer à lutter contre quelque chose qui n'y est pas (un événement dû à une sorte de maladie auto-immune), provoquant à nouveau la colite.